जब भी कोई इन दिनों “एंटीबॉडी” शब्द का उल्लेख करता है, तो आपका ध्यान आकर्षित करना निश्चित है। विचार आम तौर पर मानव प्रतिरक्षा प्रणाली में प्रवाहित होते हैं और यह चल रही COVID-19 महामारी में भूमिका निभाता है, और हमारे शरीर सामान्य रूप से बीमारी से कैसे लड़ते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली चरम पर जटिल है, लेकिन बहुत ज्यादा हर कोई जानता है कि एंटीबॉडी इसका हिस्सा हैं और वे बैक्टीरिया और वायरस जैसे आक्रमणकारियों को पहचानने और बेअसर करने के लिए शरीर की क्षमता के लिए महत्वपूर्ण हैं।

लेकिन एंटीबॉडी लंबे समय तक प्रतिरक्षा और बीमारी से बचने के लिए जितनी महत्वपूर्ण हैं, उतनी ही उनके लिए अच्छे हैं। उनके लक्षित प्रतिजनों के प्रति एंटीबॉडी की अविश्वसनीय विशिष्टता उन्हें जैविक अनुसंधान और नैदानिक ​​निदान के लिए शक्तिशाली उपकरण बनाती है, जैसे रैपिड COVID-19 परीक्षण. एंटीबॉडी की विशिष्टता ने चिकित्सीय तौर-तरीकों को भी खोल दिया है जो कभी विज्ञान-कथा का सामान थे, जहां कस्टम-निर्मित एंटीबॉडी शरीर में न केवल एक विशिष्ट प्रोटीन पर सीधे हमला करने के लिए एक निर्देशित मिसाइल की तरह काम करते हैं, बल्कि कभी-कभी एक विशिष्ट हिस्से पर भी हमला करते हैं। प्रोटीन।

हालांकि, इन उपचारों को काम करने के लिए विशेष एंटीबॉडी की आवश्यकता होती है: मोनोक्लोनल एंटीबॉडी। ये बहुत हैं हाल ही में खबरों में, न केवल COVID-19 के संभावित उपचार के रूप में, बल्कि रुमेटीइड गठिया से लेकर कैंसर के सबसे खराब रूपों तक हर चीज का इलाज करने के लिए। लेकिन मोनोक्लोनल एंटीबॉडी वास्तव में क्या हैं, वे कैसे बनते हैं और वे कैसे काम करते हैं?

पाली बनाम मोनो

यह मोनोक्लोनल एंटीबॉडी की बारीकियों में गोता लगाने से पहले एक सामान्य विचार रखने में मदद करता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली कैसे काम करती है। सौभाग्य से, मूल बातें बहुत सीधी हैं। संक्षेप में, मानव शरीर में प्रतिरक्षा की दो प्रणालियाँ हैं: जन्मजात और अनुकूली। दोनों लिम्फोसाइट्स नामक विशेष सफेद रक्त कोशिकाओं से युक्त होते हैं। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली एक “तेज हमला” प्रणाली है, जो दुश्मन से जल्दी से समझदार दोस्त और आक्रमणकारियों को पचाने में सक्षम है। इन आक्रमणकारियों के अवशेष, मुख्य रूप से उनके प्रोटीन के टुकड़े, एंटीजन कहलाते हैं, और उन्हें अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली के लिम्फोसाइटों में प्रस्तुत किया जाता है, जो इम्युनोग्लोबुलिन के रूप में जाने वाले एंटीबॉडी से जड़ी होती हैं। ये एंटीबॉडी प्रोटीन की अत्यधिक विविध आबादी हैं जो शरीर द्वारा पहले सामना किए गए एंटीजन की रासायनिक स्मृति का प्रतिनिधित्व करते हैं। कोई भी एंटीजन जो एक एंटीबॉडी से मेल खाता है, उससे बंध जाएगा, घटनाओं की एक श्रृंखला को स्थापित करेगा जो उस एंटीबॉडी को प्रभावित करने वाले लिम्फोसाइटों के एक विशाल निर्माण का कारण बनता है, जो तब बड़ी विशिष्टता के साथ आक्रमणकारी की तलाश करता है और नष्ट कर देता है।

जबकि अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा उत्पादित एंटीबॉडी एक विशेष प्रतिजन के लिए अत्यधिक विशिष्ट होते हैं, फिर भी उनमें कुछ “विगल रूम” होता है। अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रस्तुत किए जाने वाले एंटीजन वास्तव में बहुत बड़े होते हैं, और यह पूरी तरह से संभव है कि एंटीबॉडी एक ही प्रोटीन की विभिन्न विशेषताओं में मौजूद हों, जिन्हें एपिटोप कहा जाता है। यह एक फायदा है, क्योंकि यह इस संभावना को बढ़ाता है कि अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली एंटीजन को पहचानने में सक्षम होगी, चाहे वह जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा कितना भी कटा हुआ हो। यह वायरस के उत्परिवर्तित होने की स्थिति में भी मददगार होता है, जो एक एपिटोप को पर्याप्त रूप से बदल सकता है जिसे अब पहचाना नहीं जा सकता है। कई एपिटोप्स के एंटीबॉडी, जिन्हें पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी कहा जाता है, अतिरेक प्रदान करते हैं और एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की संभावना को बढ़ाने में मदद करते हैं।

पॉलीक्लोनल बनाम मोनोक्लोनल एंटीबॉडी
पॉलीक्लोनल और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का कार्टून। ध्यान दें कि मोनोक्लोनल एंटीबॉडी केवल एंटीजन के एक ही एपिटोप से बंधते हैं; पॉलीक्लोनल कई एपिटोप को बांधते हैं, लेकिन एंटीजन को बहुत अधिक बांधते हैं। तो मोनोक्लोनल को एंटीजन के लिए समग्र आत्मीयता में कमी की कीमत पर एपिटोप विशिष्टता का लाभ होता है। स्रोत: रचनात्मक निदान

जबकि अब तक मैंने वर्णन किया है कि आपके शरीर में प्रतिरक्षा प्रणाली कैसे काम करती है, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि एंटीबॉडी अनुसंधान और नैदानिक ​​निदान के लिए भी शक्तिशाली उपकरण हैं। एंटीबॉडी की आबादी बनाने की क्षमता जो एक विशिष्ट प्रोटीन को बांध सकती है, जैविक अनुसंधान के लिए एक बड़ा वरदान रही है। एंटीबॉडी बनाने में आम तौर पर लक्ष्य एंटीजन के साथ चूहे या माउस को इंजेक्ट करना, जानवरों की सफेद रक्त कोशिकाओं की कटाई करना, और एंटीबॉडी को शुद्ध करना शामिल होता है जो ब्याज के एंटीजन से बंधे होते हैं। यह एक ऐसी प्रक्रिया है जिसमें बहुत अधिक समय लगता है – तीन महीने या उससे अधिक असामान्य नहीं है – और बहुत सारे विशेषज्ञ कौशल। अंतिम परिणाम पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी का एक सेट है।

जबकि पारंपरिक एंटीबॉडी उत्पादन तकनीकों ने पिछले कुछ वर्षों में बायोमेडिकल अनुसंधान में बहुत अधिक भार उठाया है, ऐसे समय होते हैं जब वे जो पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी उत्पन्न करते हैं वे नौकरी के लिए उपकरण नहीं होते हैं। कुछ मामलों में, बंधन में अधिक विशिष्टता की आवश्यकता होती है, जिसके लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी हैं। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, जिसे अक्सर “mAbs” के रूप में संक्षिप्त किया जाता है, एंटीबॉडी हैं जो लक्ष्य प्रतिजन के एकल एपिटोप को पहचानते हैं। यह अनुसंधान के लिए एक अविश्वसनीय रूप से शक्तिशाली उपकरण हो सकता है, क्योंकि एंटीबॉडी बनाए जा सकते हैं जो एक बड़े प्रोटीन के सिर्फ एक क्षेत्र से जुड़ते हैं। इसका उपयोग उस क्षेत्र के कार्य का पता लगाने के लिए किया जा सकता है; उदाहरण के लिए, एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो केवल एक विशिष्ट एपिटोप से बांधती है, इसका उपयोग यह जांचने के लिए किया जा सकता है कि क्या वह क्षेत्र किसी अन्य प्रोटीन के लिए बाध्यकारी साइट है, जो भौतिक रूप से उस तक पहुंच को अवरुद्ध कर रहा है।

कैंसर कोशिकाएं अच्छी बनीं

जबकि प्राकृतिक प्रतिरक्षा प्रणाली मूल रूप से एक पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी फैक्ट्री है, इसका मतलब यह नहीं है कि मोनोक्लोनल एंटीबॉडी स्वाभाविक रूप से दिखाई नहीं देती हैं। दुर्भाग्य से वे अक्सर मल्टीपल मायलोमा के रोगियों में देखे जाते हैं, एक रक्त कैंसर जो प्रतिरक्षा में शामिल रक्त कोशिकाओं को प्रभावित करता है। सभी कैंसर की विशेषता एक विशेष ऊतक प्रकार के अतिउत्पादन से होती है, और प्राकृतिक मायलोमा कोशिकाओं ने शोधकर्ताओं को समान कोशिकाओं – क्लोनों की विशाल आबादी बनाने के लिए एक उपकरण दिया – जिनमें से प्रत्येक ने एक एकल एंटीबॉडी का उत्पादन किया।

हालाँकि, चाल यह पता लगाने के लिए थी कि एक विशिष्ट एंटीबॉडी का उत्पादन करने के लिए मायलोमा कोशिकाओं को कैसे प्रोग्राम किया जाए, और 1970 के दशक में जब यह सब पहली बार खोजा जा रहा था, आणविक जीव विज्ञान अभी भी अपनी प्रारंभिक अवस्था में था। इसलिए ऐसा करने के लिए शोधकर्ताओं को थोड़ा सा हैक करना पड़ा। वे जिस मूल विचार के साथ आए थे, वह अमर मायलोमा कोशिकाओं को एक साथ फ्यूज करने के लिए था, जिसमें एंटीजन ऑफ इंटरेस्ट के खिलाफ एंटीबॉडी वाली कोशिकाएं थीं। ये हाइब्रिडोमा कोशिकाएं प्रत्येक एक एकल एंटीबॉडी के लिए जीन ले जाती हैं, और उन्हें बनाने का काम पूरा होने के बाद बहुतायत में उगाया जा सकता है।

हाइब्रिडोमा तकनीक के उत्पादन मार्ग को दर्शाने वाला चित्रण मोनोक्लोनल एंटीबॉडी
हाइब्रिडोमा के माध्यम से मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उत्पादन। एचएटी चयन यह सुनिश्चित करता है कि केमोथेरेपी एजेंट एमिनोप्टेरिन के साथ इलाज करके केवल फ़्यूज्ड कोशिकाएं ही गुजरती हैं। स्रोत: एक स्वस्थ भविष्य का पीछा करने के लिए एंटीबॉडी इंजीनियरिंग

हाइब्रिडोमा कोशिकाओं का उत्पादन करना मुश्किल होता है। सबसे पहले चूहों या अन्य स्तनधारियों में एंटीबॉडी-उत्पादक कोशिकाओं, जिन्हें बी कोशिकाएं कहा जाता है, के बढ़ने की समस्या है। फिर बी कोशिकाओं को मायलोमा कोशिकाओं से जोड़ा जाना चाहिए, या तो रासायनिक रूप से पॉलीइथाइलीन ग्लाइकॉल के साथ कोशिकाओं का इलाज करके, या एक विद्युत क्षेत्र का उपयोग करके। कुछ कोशिकाओं को अलग करने की समस्या भी है जो अप्रयुक्त मायलोमा और बी कोशिकाओं से एक साथ सफलतापूर्वक फ्यूज हो जाती हैं। यह मायलोमा कोशिकाओं का उपयोग करके पूरा किया जाता है जो कीमोथेरेपी एजेंट एमिनोप्टेरिन के प्रति संवेदनशील होते हैं। मायलोमा कोशिकाएं जो सफलतापूर्वक फ्यूज हो जाती हैं, उन्हें बी कोशिकाओं में जीन के अक्षुण्ण संस्करण द्वारा “बचाया” जाएगा, और दवा युक्त विकास माध्यम में रहने में सक्षम होंगे।

अगली चाल हाइब्रिडोमा कोशिकाओं की पॉलीक्लोनल आबादी को कई मोनोक्लोनल आबादी में बदलना है। यह जीवित संलयन कोशिकाओं को इस बिंदु तक पतला करके किया जाता है कि, विकास माध्यम की दी गई मात्रा में औसतन केवल एक ही कोशिका होती है। उस आयतन को a . के प्रत्येक कुएँ में रखना माइक्रोटिटर प्लेट एकल कोशिका को बढ़ने की अनुमति देता है, एक क्लोनल सेल लाइन का निर्माण करता है जो एक एकल एपिटोप के खिलाफ एंटीबॉडी बनाने के लिए जीन को वहन करती है। एक विशिष्ट एपिटोप के साथ प्रतिक्रिया करने वाली सेल लाइन का पता लगाना तब विभिन्न प्रकार की इम्यूनोकेमिकल विधियों का उपयोग करके सभी हाइब्रिडोमा लाइनों की जांच करने का मामला है, जैसे एंटीजन को एक ठोस सब्सट्रेट में ठीक करना और इसका उपयोग केवल उन हाइब्रिडोमा को बांधने के लिए करना जो इसके लिए विशिष्ट हैं।

दशकों में जब से पहली बार हाइब्रिडोमा तकनीकों का पता लगाया गया था, एमएबी उत्पादन के लिए कई अन्य तरीके विकसित किए गए हैं। फेज डिस्प्ले, जहां वायरस जो बैक्टीरिया को संक्रमित करते हैं, उनके प्रोटीन कोट पर एंटीबॉडी व्यक्त करने के लिए संशोधित होते हैं, का उपयोग एक विशिष्ट एंटीजन के खिलाफ बड़ी संख्या में एंटीबॉडी को स्क्रीन करने के लिए किया जा सकता है, और फिर डीएनए होता है जो क्लोनिंग के लिए आसानी से उपलब्ध एंटीबॉडी के लिए कोड होता है। ट्रांसजेनिक चूहों जो मानव एंटीबॉडी के लिए जीन धारण करते हैं उनका उपयोग एमएबी के पुस्तकालयों का उत्पादन करने के लिए भी किया जा सकता है; बाजार पर वर्तमान में स्वीकृत लगभग सभी मोनोक्लोनल एंटीबॉडी चिकित्सीय आज ट्रांसजेनिक चूहों के माध्यम से विकसित किए गए थे।

द गाइडेड मिसाइल ऑफ़ मेडिसिन

SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन की संरचना, रिसेप्टर बाइंडिंग डोमेन (RBD) दिखा रहा है
SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन की 3D-संरचना; रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (आरबीडी) हरे रंग में दिखाया गया है। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो RBD से जुड़ते हैं, वायरस के लिए फेफड़ों में ACE-2 रिसेप्टर्स को बांधना असंभव बना देते हैं। स्रोत: विज्ञान समाचार

प्रोटीन पर बाध्यकारी डोमेन की जांच के लिए एमएबी का उपयोग करने के उपरोक्त उदाहरण से, यह देखने के लिए एक बहुत ही छोटी छलांग है कि न केवल नैदानिक ​​रूप से, बल्कि चिकित्सीय रूप से उनका उपयोग कैसे किया जा सकता है। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी की विशिष्टता अत्यधिक लक्षित उपचारों के लिए बनाती है, जैसे कि, एक दवा को मौखिक रूप से लेने और पूरे शरीर के माध्यम से चिकित्सीय लक्ष्य तक ले जाने की उम्मीद के विपरीत। यह वह जगह है जहां मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को दवा की “निर्देशित मिसाइल” के रूप में अच्छी तरह से अर्जित प्रतिष्ठा मिलती है।

जब आप विचार करते हैं कि एमएबी उपचार कैसे काम करते हैं, तो मिसाइल रूपक थोड़ा टूटना शुरू हो जाता है। जहां एक मिसाइल को आम तौर पर प्रभावी होने के लिए एक वारहेड देने की आवश्यकता होती है, एमएबी थेरेपी में, कभी-कभी सिर्फ यह तथ्य कि वे विशिष्ट प्रोटीन से बंध सकते हैं, पर्याप्त हथियार है। यह विशेष रूप से क्रोहन रोग और रुमेटीइड गठिया जैसे ऑटोइम्यून रोगों के उपचार के मामले में है, जहां रोगी की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली आक्रमणकारियों के लिए अपनी स्वयं की कोशिकाओं की गलती करती है और उन पर हमला करना शुरू कर देती है।

इन रोगों का इलाज mAbs के साथ किया जाता है जो ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा (TNF-α) को लक्षित और बांधते हैं, एक प्रोटीन जो प्रतिरक्षा प्रणाली को नियंत्रित करता है, और आत्म-विनाशकारी कैस्केड को बंद कर देता है। कुछ कैंसर उपचार एक समान दृष्टिकोण का उपयोग करते हैं, एमएबी कुछ प्रोटीन के लिए बाध्यकारी होते हैं जो कोशिका विभाजन को नियंत्रित करते हैं, जिससे उन्हें रोगी की प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा सफाई के लिए लक्षित किया जाता है।

लेकिन फिर भी, कुछ एमएबी उपचार अपने लक्ष्य पर एक पेलोड भी ले जाते हैं। कुछ मामलों में, विकिरण की एक खुराक को सीधे कैंसर कोशिकाओं तक पहुंचाने के लिए एक रेडियोआइसोटोप को mAb से जोड़ा जा सकता है; अन्य mAbs आणविक परिशुद्धता के साथ या तो दवा के अणुओं या दवा-समर्थक अणुओं को वितरित कर सकते हैं जिन्हें बाद में उनके सक्रिय रूप में परिवर्तित किया जा सकता है।

COVID . के लिए मोनोक्लोनल

यह सब हमें वर्तमान महामारी में लाता है, और कैसे COVID-19 रोगियों की मदद के लिए मोनोक्लोनल इम्यूनोथेरेपी का लाभ उठाया जा रहा है। यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन ने अब तक आपातकालीन उपयोग प्राधिकरण (ईयूए) के तहत COVID-19 के लिए तीन mAb इम्युनोथैरेपी को अधिकृत किया है। उनमें से दो की वर्तमान में सिफारिश की गई है, और हल्के से मध्यम COVID-19 के साथ अस्पताल में भर्ती मरीजों के लिए उपयोग किया जा रहा है। एक दो एमएबी का कॉकटेल है, जिसे कैसीरिविमैब और इमदेविमाब कहा जाता है – आप बता सकते हैं कि एक दवा एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है –एमएबी प्रत्यय – जो दिलचस्प है क्योंकि प्रत्येक mAb SARS-CoV-2 वायरस के सक्षम स्पाइक प्रोटीन से बंधता है, वे प्रत्येक प्रोटीन के अलग-अलग लेकिन अतिव्यापी एपिटोप से बंधते हैं।

दोनों एपिटोप स्पाइक प्रोटीन के रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (आरबीडी) में हैं, जिसका अर्थ है कि एक बार जब एमएबी एक परिसंचारी वायरस कण पर स्पाइक प्रोटीन से जुड़ जाता है, तो यह अब अपने रिसेप्टर, एसीई -2 रिसेप्टर की लाइनिंग को बांधने में सक्षम नहीं होता है। श्वसन पथ के उपकला। नतीजा यह है कि वायरस अब कोशिकाओं में प्रवेश करने और दोहराने में सक्षम नहीं है, जो उम्मीद है कि वायरल लोड को कम कर देता है और जल्दी ठीक हो जाता है।

कासिरिविमैब/इमदेविमाब के लिए, जिसे रेजेनरॉन द्वारा रेगेन-सीओवी नाम से विपणन किया जाता है, संख्या बहुत अच्छी लग रही है – लक्षणों के पहले दस दिनों के भीतर एमएबी थेरेपी देना, जो या तो एक IV जलसेक है या चार चमड़े के नीचे के इंजेक्शन का एक सेट है, COVID के हल्के से मध्यम मामले के लगभग 70% तक बढ़ने के जोखिम को कम करता है। इसमें प्रतिरक्षाविज्ञानी व्यक्तियों के लिए रोगनिरोधी उपयोग पोस्ट-एक्सपोज़र के संकेत भी हैं।

मोनोकोलोनल एंटीबॉडी जैविक अनुसंधान में और गंभीर बीमारियों की एक विस्तृत श्रृंखला के उपचार में एक गेम-चेंजर रहे हैं। उन्हें बनाने में आसान बनाने के लिए नई तकनीकों का विकास दवा की निर्देशित मिसाइलों के रूप में उनके उपयोग को व्यापक बनाना चाहिए।



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